Soha ilyen gyorsan nem zajlott még az oltóanyag-fejlesztés, mint most. De melyek a legaggasztóbb problémák, amelyekkel a kutatók szembesülnek, és miben lehet mégis reménykedni? Ferenci Tamás biostatisztikus a Magyar Tudományos Akadémia holnapja számára írt összeállításban válaszolt a kérdésekre.

Ahhoz, hogy a jelenlegi koronavírus elleni védőoltás fejlesztésének irányait, nehézségeit és lehetőségeit áttekintsük, érdemes egy kicsit hátralépni, és áttekinteni a meglévő védőoltások lényegét és típusait, hogy jobban értsük a mostani helyzet kontextusát.

Az első vakcinák: élő-gyengített kórokozós oltások

Tágabb értelemben véve a védőoltás ősi kínai gyógymód: a 15. században már használták Kínában a variolációnak nevezett eljárást a fekete himlő elleni védekezésben. Ennek az a lényege, hogy a védendő személyt szándékosan megfertőzték himlővel: himlős személy sebéből vettek kaparékot, amit a védendő személy beszippantott, vagy az ujjai közti bőrredőn ejtett sebbe dörzsölték. Ezután természetesen ő is azonnal himlős lett – eddig ebben nincs semmi váratlan. Viszont azt tapasztalták, hogy az ily módon kialakuló himlő halálozása lényegesen kisebb, mint a természetes himlőé, ennek ellenére az átvészelése a természetes himlő ellen is immunitást ad.

Az első szűkebb értelemben vett védőoltást 1796-ban fejlesztette ki Edward Jenner angol orvos.

Jenner sok szempontból hasonló megoldással élt: nagyon enyhe lefolyású tehénhimlővel váltott ki védettséget a súlyos fekete himlő ellen. Ezt a védőoltást ma élő-gyengített kórokozós oltásnak neveznénk. Jenner oltóanyagának esetében a „gyengítést” az adta, hogy egy másik, rokon kórokozót használtak az oltásban, de ma már megoldható az is, hogy ugyanazt a kórokozót gyengítjük le.

Az élő-gyengített kórokozós oltások működési mechanizmusa a következő: a szervezetünk ugyanazzal vagy kellően hasonló kórokozóval találkozik, csak a gyengítés miatt nem fog problémát okozni a leküzdése. Ugyanakkor mégiscsak le kell küzdenie, ezért az ehhez szükséges tudás, azaz az immunológiai memória így is létrejön.

A következő lépés: elölt kórokozós oltások

Nagyobb ugrást jelentett annak felfedezése, hogy az immunitás létrehozásához nem feltétlenül szükséges, hogy életben legyen a kórokozó. Ez nem olyan nyilvánvaló, de már a 19. század végén, a 20. század elején felfedezték, hogy ez is működőképes stratégia. A klasszikus példa a szamárköhögés elleni oltás ún. teljes sejtes változata: ebben a betegséget okozó baktérium egésze benne van – csak épp nem élő formában, hanem valamilyen kezeléssel, például kémiai vagy hőhatással elölve. És a dolog így is működik – a trükk az, hogy bár a baktérium nem él, de az ellene kifejlesztendő immunválasz szempontjából szükséges „kulcskomponensei” – ezeket szokták antigénnek nevezni – az elölés után is megmaradnak.

Az elölt kórokozós oltások sok szempontból biztonságosabbak, és kevesebb velük szemben az ellenjavallat, ám általánosságban kevésbé robusztus immunitást adnak, többször kell őket ismételni (ún. emlékeztető oltás) őket, immunválaszt fokozó segédanyagot kell hozzájuk adni, stb.

Alegységvakcinák

A 20. század második felében fedezték fel, hogy az elölt kórokozós koncepció még egy lépéssel továbbvihető: valójában az sem kell, hogy az egész kórokozó benne legyen az oltásban. A kórokozó antigénjei ugyanis nem egyenértékűek: van, amelyik fontos olyan értelemben, hogy az ellene kialakított immunitás védelmet ad a betegséggel szemben is (ezeket protektív antigénnek nevezzük), másoknak nincs ilyen hatásuk, megint mások pedig egyenesen mellékhatást okoznak, ha bevisszük őket (például lázzal reagál rájuk a szervezet).

E logika mentén fejlesztettek ki olyan oltóanyagokat, amelyek a kórokozónak már csak egy darabkáját tartalmazzák: például a szamárköhögés több ezer antigénje közül csak azt a néhányat, amely a védettség szempontjából kulcsfontosságú (sejtmentes szamárköhögés elleni oltás), vagy akár csak egyetlenegy antigént, mint például a hepatitis B elleni oltásnál.

Koronavírus: 10 vakcina van már emberi kipróbálás alatt

A jelenlegi pandémiát okozó koronavírus elleni oltóanyag-fejlesztési próbálkozások egy jelentékeny része nem a fentiekben felsorolt, „klasszikus” technikákon alapszik. A WHO folyamatosan frissített összefoglalója e sorok írásának idején, 2020. június 2-án az összes koronavírus elleni oltóanyaggal kapcsolatban 133 kutatást sorol fel, ebből mindössze 3 élő-gyengített és 9 teljes elölt kórokozós. A teljes elöltekből 4 is klinikai fázisban van, tehát már emberen próbálják ki őket, az élő-gyengítettekből egy sem. Összesen 46 kutatás próbálkozik subunit vakcinával, ám ezekből mindössze 1 van klinikai fázisban (összesen 10 vakcinajelölt van klinikai fázisban).

De akkor mi teszi ki a próbálkozási irányok maradék részét? Itt csak nagyon röviden foglaljuk össze ezek alapjait, de fontos rögzíteni, hogy a „nem klasszikus” nem azt jelenti, hogy maga a technológia új volna, viszont az igaz, hogy ilyenekkel széles körben használt, törzskönyvezett (emberi felhasználású) vakcina még nem létezik. Ez mindenképp növeli a bizonytalanságot a várható kutatási eredményekkel kapcsolatban.

A legújabb irány: nukleinsav-alapú vakcinák

Az egyik csapásirány a DNS/RNS vakcina. Ezek a vakcinák hasonlítanak a protektív antigént tartalmazó, elölt kórokozós oltóanyagokhoz, csak épp a protektív antigén szervezetbe való bejuttatását sokkal „cselesebben” oldják meg. Az alapötlet a következő: Fogjuk az antigént, ami jelen esetben tipikusan a koronavírus S-nek nevezett burokfehérjéje – ez az, amely a sejtekhez kapcsolja a vírust.

Az S fehérje esetében tudjuk, hogy milyen bázissorrend kódolja, sőt a jó hír, hogy a technológia ma már azt is lehetővé teszi, hogy ezen információ birtokában különösebb gond nélkül gyártsunk is laborban ilyen, épp az S fehérjét kódoló DNS-t. Elegendő ezt a DNS-t bejuttatni a szervezetbe, és ezzel, ha ügyesek vagyunk, rávehetjük a sejteket, hogy ennek alapján ugyanúgy termeljenek fehérjét, ahogy azt „üzemszerűen” teszik a szervezet saját DNS-e alapján. Az alapelv tehát itt is az, hogy egy protektív antigént bemutassunk az immunrendszernek, csak épp nem kívülről adjuk be, hanem az emberi sejtekkel, a „helyszínen” termeltetjük meg.

Az RNS-vakcina egy ehhez nagyon hasonló koncepció, csak itt a „DNS-ből fehérje” átalakítás egy közbenső lépését, az RNS-t használjuk; lényegében eggyel előkészítettebb formában adjuk be a szervezetnek a „fehérjegyártási utasításokat”.

A már említett WHO-összefoglaló alapján a mostani koronavírus ellen jelenleg 11 DNS-vakcina van fejlesztés alatt, ebből 1 klinikai fázisban, és 17 RNS-vakcina, ebből 2 klinikai fázisban.

Egy másik lehetséges támadási irány: virális vektorok

A biológiában „vektornak” nevezzük azokat a hordozókat, amelyekkel kívülről tudunk genetikai anyagot bevinni egy sejtbe. (Valójában két vektort már láttunk is: ilyen a plazmid és a lipid-nanorészecske.) Ez a megoldás tulajdonképpen folytatja a DNS- és RNS-vakcináknál látott mintázatot, csak egy más típusú vektort használ: egy vírust. Leegyszerűsítve: fogunk egy gyenge, betegséget nem okozó, adott esetben a szervezetben még szaporodni is képtelen vírust, és „meghekkeljük” olyan módon, hogy beépítjük a genetikai információjába a kifejezendő antigén kódját. A vírus bejut a szervezetbe, megfertőzi, de ártalmatlanul, és közben elkezdi gyártani a bemutatandó antigént.

A június 2-ai WHO-összefoglaló szerint összesen 33 kutatás halad ebben az irányban (ebből 18 nem replikálódó, tehát szervezetben szaporodni nem képes, 15 pedig replikálódó, azaz a szervezetben osztódó vírust használ).

Melyik módszer fog működni?

Nagyon sok tényezőn múló, rendkívül összetett immunológiai kérdés, hogy egy adott betegség ellen milyen típusú oltás működik. A fenti összefoglalóból látható diverzitás a legékesebb példa arra, hogy ezt lehetetlen előre megmondani – nincs más megoldás, ki kell próbálni a vakcinajelölteket a gyakorlatban. Két példa a vakcinafejlesztés nehézségeire. Azt sokan tudják, hogy a kanyaró ellen élő-gyengített kanyaróvírust tartalmazó oltással oltunk, de azt talán már kevesebben, hogy egy rövid ideig az amerikaiak alkalmaztak elölt kanyaróvírust tartalmazó oltást is, ám ezzel hamar felhagytak, mert kiderült, hogy az így oltott alanyok egy furcsa tünettanú és a szokottnál súlyosabb lefolyású kanyarót („atipikus kanyaró”) szenvedhetnek el, ha vad kanyaróvírussal találkoznak. Egy fordított irányú példa: influenza ellen egészen a legutóbbi időkig kizárólag elölt vírust tartalmazó oltással oltottunk (különféle variánsokban, az egész vírust tartalmazóktól egészen a szinte csak kulcsantigéneket tartalmazókig), ám az 1990-es években lezajlott kutatások nyomán ma már élő-gyengített kórokozós influenza elleni oltás is elérhető, de ennek hatásossága érdekes módon még az elölt oltóanyagokkal összevetve sem bizonyult egyöntetűen meggyőzőnek.

Egy másik tipikus nehézség, ha maga a vad kórokozóval történő megfertőződés sem vált ki (erős) immunitást – gondoljunk bele, ez magyarul azt jelenti, hogy az oltóanyagnak bizonyos értelemben „jobb” immunitást adónak kell lennie, mint a vad fertőzésnek!

A jelenlegi aggodalmak

A mostani koronavírus elleni oltóanyag fejlesztését a fentiekben vázolt

– általános – bizonytalanságokon túl több konkrét aggodalom is nehezíti.

Az egyik a betegség ún. antitestdependens felerősödése (általánosan használt angol rövidítéssel: ADE). A jelenség a védőoltásoktól teljesen függetlenül is létezik, legklasszikusabb példája a dengue-láz. Ez egy vírus okozta betegség, amely vírusnak 5 különböző változata, ún. szerotípusa van. Sajnos az egyik szerotípus okozta betegség átvészelése nem ad védelmet a többi szerotípus ellen, de az igazán meglepő nem ez, hanem az, hogy a helyzet pont fordított: ha az ember kiáll egy adott szerotípus okozta fertőzést, akkor egy másik szerotípus elkapása súlyosabb lefolyáshoz vezet. Ez a paradox reakció, amikor a korábbi fertőzésre adott válaszból megmaradt antitestek a későbbi fertőzést kimondottan „segítik”, az ADE. (Az ADE mechanizmusa jelenleg is nagyon aktívan kutatott terület, pontosan még nem értjük.) A koronavírus elleni vakcina úgy kerül bele a történetbe, hogy a koronavírusok sajnos pont olyan kórokozók, amelyeknél megfigyeltek ADE-t. A helyzet valójában ennél is rosszabb, mert nemcsak a természetes fertőzésnél tapasztaltak ilyet, hanem a korábbi SARS elleni kísérleti vakcináknál (melyek szintén egy koronavírus ellen védtek volna) is. De hogy a mostani oltásnál is problémát jelenthet-e ez a jelenség, az még nyitott kérdés. (Ráadásul nem az ADE az egyetlen mechanizmus, ami paradox immunválaszhoz vezethet.)

Külön problémakört jelent a védőoltás hatásossága az idősek körében. 

Az eddigi adatokból jól látszik, hogy a súlyos lefolyás és a halálozás legnagyobb kockázati tényezője a magas életkor – ám egy sor korábbi vakcinánál azt láttuk, hogy pont az idősekben működnek legkevésbé. (Az immunrendszer az „öregedése” miatt az oltásra is kevésbé tud válaszolni.) Ez szintén nyitott kérdés, de természetesen erre a kutatások is tekintettel vannak, még olyan kísérlet is zajlik, amelybe eleve kizárólag 60 év felettieket vonnak be. Azonban nagyon fontos hangsúlyozni, hogy még ha az oltás az idősebbekben kevésbé működne is, az sem jelenti azt, hogy értelmetlen: a többiek beoltásával el tudjuk érni, hogy az idősek is védelmet nyerjenek, mert nincs kitől megkapniuk a kórt, hiszen akivel érintkeznek, azok védettek. Ezt az indirekt védelmet szokás közösségi immunitásnak – régebbi, kevésbé szerencsés kifejezéssel nyájimmunitásnak – nevezni. De mivel vannak olyan csoportok, például idősotthonok, kórházak ápolási osztályai, ahol sok idős él egymáshoz közel, ez a fajta védelem korlátozott az esetükben, így ezzel együtt is fontos volna az idősek számára is hatásos oltás kifejlesztése.

Korábban nem látott gyorsaság

A talán leggyorsabb, némileg a mostani helyzethez hasonló rohammunkában készülő oltás az ebola elleni vakcina volt, amelyből jelenleg egy van törzskönyvezve: a fejlesztése 2003 előtt kezdődött, és 2013-ban adták be először járvány során, de törzskönyvet csak 2019-ben kapott.

Ha a most még nem törzskönyvezett oltások sikeresek lesznek, akkor is legkevesebb 5 éves fejlesztésekről beszélhetünk.

Ha ilyen szemmel nézzük, akkor érthető, miért elképesztő, hogy fél év alatt egyáltalán bármi is létezik, amit emberen próbálnak már ki, nemhogy 10 különböző vakcinajelölt. Ezt alapvetően két dolog tette lehetővé: az egyik az utóbbi évtized biotechnológiai fejlődése, amely eszközöket teremtett, hogy a korábbi, sokszor empirikus (értsd: próba szerencse) fejlesztések helyett szisztematikusan lehessen dolgozni, tehát rendelkezésre álljanak azok az eszközök, amelyek gyorsan „testre szabhatóak” adott kórokozóra, a másik a SARS elleni védőoltások fejlesztése során szerzett tapasztalat. Mindezek ellenére, bár olvasni híradásokat, miszerint már idén lesz vakcina, ez – ha elméletileg nincs is kizárva – nagyjából a csoda kategóriájába tartozna.

A realitás sokkal inkább 2021, ha nem 2022, és akkor még feltételeztük, hogy az összes fenti buktatót sikerült elkerülnünk. Ráadásul, ha sikerülne is hatásos és biztonságos oltást találni, annak milliárdos nagyságrendben való gyártása és eljuttatása az emberekhez hatalmas technológiai és logisztikai nehézségekkel jár.

Ferenci Tamás biostatisztikus, orvosbiológiai mérnök, az Óbudai Egyetem Élettani Szabályozások Kutatóközpontjának habilitált egyetemi docense, a Védőoltásokról a tények alapján című könyv (2. jav., bőv. kiad. Budapest: Medicina, 2016) szerzője. Kutatási területe a klinikai biostatisztika, az orvosi kutatások kritikus értékelése.

Versenyfutás az idővel

Berki Tímea, a Pécsi Tudományegyetem Immunológiai és Biotechnológiai Intézetének igazgatója az mta.hu-nak elmondta: a világ egészségügyi szervezeteinek és vakcinafejlesztőinek korábban nem látott együttműködése zajlik a hatékony védőoltás előállítása érdekében. Laboratóriumok és kutatók százai versengenek régi és új technológiákat alkalmazva. A szakemberek nagyobb része szerint legkorábban 2021 elejére várható kereskedelmi forgalomban elérhető védőoltás, először sürgősségi célokra és a legveszélyeztetettebb populáció számára. Ez is elképesztő gyorsaság lenne ahhoz képest, hogy egy új védőoltás kifejlesztése általában 10 évig tart.

Az oltóanyag gyártása során szigorú minőségi és biztonsági előírásokat kell követni és betartani. Elsőként sejtvonalakon és állatokon kell tesztelni a vakcinajelölteket annak kiderítésére, hogy hatékonyak és biztonságosak-e. Ezután következhetnek a humán próbák (klinikai vizsgálatok) fázisai (lásd az ábrán, illetve korábbi összeállításunkban). A Covid-19-világjárvány különös veszélyessége miatt a hatóságok ezeket a lépéseket gyorsított eljárásban engedélyezhetik. Ennek ellenére nem valószínű, hogy a klinikai kipróbálások kezdete után 6 hónapnál korábban piacra kerülne egy oltóanyag.

Az oroszok már szeptemberre tervezik a vakcinagyártás beindítását

Az orosz sajtóban eközben olyan hírek jelentek meg, a miniszterelnök-helyettes közlésére hivatkozva, miszerint a Covid-19 elleni vakcina tömeges gyártása a tervek szerint szeptemberben fog beindulni. Tatyjana Golikova nyilatkozata alapján a védőoltás állami bejegyzése augusztusra várható, amikorra befejeződik a klinikai tesztelés. A készítményt a Nyikolaj Gamaleja Nemzeti Járványügyi és Mikrobiológiai Kutatóintézet (NICEM) bocsátja majd ki, de állítólag még az idén elkészül saját vakcinájával a novoszibirszki Vektor kutatóközpont és a Szövetségi Orvosbiológiai Ügynökég (FMBA) Vakcina- és Szérumintézete is. (MTA, MTI) / Euronews