Fágok, a piac által elnyelt kezelés
1917-ben Félix d'Hérelle a Comptes rendus de l'Académie des sciences [A Tudományos Akadémia Közleményei] című folyóiratban „Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques ” [Egy láthatatlan mikroba, a vérhasbaktérium ellenlábasa] címmel rövid jegyzetet tett közzé. Először jelent meg a „bakteriofág” kifejezés – az olyan vírusok jelölésére, amelyek csak baktériumokat fertőznek.
Forrás: magyardiplo.hu
D'Hérelle-nek nem volt módja arra, hogy megfigyelje ezeket az entitásokat (csak 1941-ben erősítették meg elektronmikroszkópiával a bakteriofágok, azaz a fágok vírus mivoltát). Különböző kísérletekből azonban arra következtetett, hogy ez az „élő csíra” elpusztítja a baktériumsejteket.
Az 1920-as években több országban is megkezdődtek a klinikai kísérletek: Brazíliában a vérhas ellen, Egyiptomban a pestis ellen, Indiában a kolera ellen. Az 1930-as évektől kezdve Franciaországban, az Egyesült Királyságban, Németországban és az Egyesült Államokban fágalapú termékeket hoztak forgalomba. Az 1940-es években azonban a terápia általános hanyatlása következett be: a fágok (enzimek vagy csírák) létezési módját vagy hatásmechanizmusát övező különböző viták nem tették lehetővé a terápiás gyakorlat egységesítését. Mindenekelőtt egy új gyógyszerosztály jelent meg: az antibiotikumoké, amely háttérbe szorította a fágalapú készítményeket, mivel ezeket nehéz volt előállítani.
Az antibiotikumok villámgyorsan bekerültek a gyógyszerkönyvekbe: 1928-ban Alexander Fleming felfedezte, hogy a Penicillium notatum nevű gomba antibakteriális tulajdonságokkal rendelkező anyagot választ ki. 1944-ben elegendő penicillint állítottak elő az amerikai fegyveres erők tagjainak kezelésére, a következő évben pedig a nagyközönség számára is elérhetővé vált. A halálozás drasztikus csökkenése (vérmérgezés, tüdőgyulladás stb. miatt), a reprodukciós feltételek jelentős javulása (többek között a veleszületett szifilisz kezelésének köszönhetően): a penicillin a csodaszerek korszakát nyitotta meg. Közben kereskedelmi árucikké is vált. A Pfizer amerikai gyógyszergyártó cég képviselői-hálózatával és orvosi folyóiratokban megjelenő hirdetésekkel forgalmazza a terramicin nevű antibiotikumot. 1950 és 1956 között az Egyesült Államokban az antibiotikumok fogyasztása 139,8 tonnáról 645,2 tonnára nőtt, és ezek váltak a legtöbbet felírt gyógyszercsoporttá. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) az új gyógyszerek engedélyezése előtt 1962-től követelte meg a hatékonyság bizonyítását, de ez nem volt hatással a fogyasztásra. Az Egyesült Államokban és máshol is egyre nő a felírások száma, mind az emberi egészségügyben, mind az agráripari ágazatban, ahol ezeket a kémiai molekulákat – amellett, hogy az állatállomány vagy a növények járványainak megelőzésére vagy kezelésére használják – az 1950-es évek közepe óta növekedésserkentőként is alkalmazzák. A 20. század második felében ez a tömeges gyógyszerfelhasználás már általánossá vált és az élővilág kapitalista kizsákmányolásának fokozásához vezetett.
Az 1960-as évek végétől az Egyesült Királyságban betiltották az antibiotikumok terápiás célú, növekedésserkentőként történő alkalmazását az állatállományban. Ezután számos tanulmány megállapította, hogy az antibiotikumrezisztencia nemcsak a baktériumok mutációinak és specifikus alkalmazkodásának köszönhető, amelyek nemzedékről nemzedékre öröklődnek, hanem a baktériumok közötti jelentős DNS-cserének is, az úgynevezett transzdukciós vagy konjugációs jelenségek, az úgynevezett „horizontális génátvitel” révén. A kutatások kimutatták, hogy a baktériumfajok között és a gazdaszervezetek között is többszörös rezisztenciát adnak át. A gazdaságokban a rezisztens baktériumok a szarvasmarhákról a gazdákra, állatorvosokra és családtagjaikra szállnak.
Antibiotikum utáni korszak?
Az Egyesült Államok azonban csak 2013 decemberében korlátozta az antibiotikumok mezőgazdasági használatát, miután ugyanebben az évben Dr. Sally Davies egy jelentést tett közzé, amelyben „időzített bombáról” beszélt.[1] 2014-ben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) aggodalmát fejezte ki az „antibiotikumok utáni korszak’[2] kialakulása miatt: a rutinműtétek, transzplantációk és kemoterápiák kockázatosabbá válnak, mivel az opportunista fertőzések elleni kezelések – amelyek gyakoriak az ilyen típusú műtéteknél – hatástalanná válnak. Becslések szerint az antibiotikumokkal nem kezelhető bakteriális fertőzéseknek tulajdonítható halálesetek száma Franciaországban már 12 500-ra, világszerte pedig egymillióra tehető[3].
Egyre többen figyelmeztetnek, hogy jelentős beruházásokra lenne szükség új antibiotikumok kutatására, de nem lesz foganatja, ha a gyártás és a felhasználás módszere változatlan marad. Az úgynevezett „prudens irányítási” politikák célja az egyéni fogyasztók (« Les antibiotiques, c'est pas automatique ! » [„ne adjunk automatikusan antibiotikumokat!”]), nem pedig a „Big Pharma”[4] magatartásának megváltoztatása. Egyre nyilvánvalóbbá válik más terápiák alkalmazásának szükségessége, de itt is ki kell lépni a kapitalista gyógyszeripar kerékvágásából.
Az antibiotikumrezisztencia, mint jelentős közegészségügyi probléma felismerése magyarázza a Franciaországban, de Belgiumban és Svájcban is megújult érdeklődést a fágterápia iránt. Ez abból áll, hogy kiválasztanak egy vagy több bakteriofág vírust, szó szerint „baktériumevő” vírust, és a fertőzésért felelős mikroorganizmusokhoz a lehető legközelebb juttatják be őket, hogy elpusztítsák azokat. Az elv elegáns és egyszerű: a fágoknak baktériumok a gazdái; ahol baktériumok vannak, ott bakteriofágok is vannak, méghozzá nagy mennyiségben – akár ötvenmillió fág is lehet egy milliliter (egyetlen csepp) tengervízben, több millió egy gramm székletben. A kezelés iránti megújult érdeklődés az elmúlt tizenöt évben az általa lehetővé tett célzott megközelítésnek is köszönhető: a kiválasztott fágok csak a beteg személy fertőzéséért felelős baktériumokat pusztítják el, megkímélve más, az emberi egészségben többszörös szerepet játszó baktériumokat, de a tágabb ökoszisztémákban élő baktériumokat is, valamint csökkentve a rezisztencia kockázatát.
Míg a fágterápia Nyugat-Európában és Észak-Amerikában szinte teljesen eltűnt, addig Grúziában, Oroszországban és Lengyelországban továbbra is fennmaradt. Ez az eltérés nem csak a tudósok hidegháborús elszigeteltségének volt köszönhető. A Szovjetunióban a második világháború alatt a tudás és a technika fejlődése erőteljes volt, amikor a fágkészítményeket a vérhas és az üszkösödés ellen mozgósították. A bakteriofágok kutatása pedig a bakteriális fertőzések ökológiai koncepciójának része volt, ami nagyon fontos volt a két világháború közötti szovjet mikrobiológiában, de a szovjet kutatóintézetek gazdaságában is, amely összekapcsolta a kutatást, a klinikai vizsgálatokat és a terápiák előállítását.
Nehéz szabadalmaztatás
Tbilisziben 1935-ben megnyílt a bakteriofágok tanulmányozására szolgáló központ. Még ma is e modell szerint működik, és minden évben vendégül látja a Nyugat-Európából érkezőket. Mivel bizonyos bizalmatlanság uralkodik azokkal a gyakorlatokkal szemben, amelyekről a francia orvosok kevés információval rendelkeznek, egyesületeket hoztak létre, hogy a lehető legjobb támogatást nyújtsák a fertőzésben szenvedő, odautazni kívánó embereknek, elirányítva őket a legmegfelelőbb szervezetekhez, tanácsot adva nekik tolmácsokhoz, akik franciáról grúz nyelvre fordítanak, de tájékoztatják őket a legújabb fejleményekről is, amíg ezek a kezelések Franciaországban nem lesznek elérhetőek.
A bakteriofágvírusok, amelyeket az 1970-es évek végén hivatalosan kivontak a terápiás arzenálból, csak 2011-ben jelentek meg újra az európai és amerikai egészségügyi termékekre vonatkozó jogszabályi rendelkezésekben: a fágok ezentúl gyógyszernek minősülnek, és ezért meg kell felelniük a hatályos normáknak és szabványoknak. Számos szakértő azonban egy konkrét normatív keret létrehozását szorgalmazza. Véleményük szerint az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) vagy az FDA által előírt „konszenzus” megakadályozná, hogy a kutatók és a fertőző betegségek specialistái figyelembe vegyék a fágok és a baktériumok fejlődő képességeit, és így a kezeléseket rendszeresen hozzáigazítsák azokhoz. A rendeletek az antibiotikumokhoz hasonló módon részesítenék előnyben a fágok használatát, azaz olyan koktélok kifejlesztését, amelyek reprodukálhatják e kémiai molekulák „széles spektrumú” hatását (a fágok által lehetővé tett célzott megközelítés rovására). Mindenekelőtt azzal érvelnek, hogy a gyógyszeripari vállalatok végül teljes ellenőrzést fognak gyakorolni a jogilag a gyógyszerek kategóriájába tartozó termékek felett. A teljesítendő előírások mindegyike a forgalomba hozatali engedély (MA) megszerzését célozza. A helyes gyártási gyakorlat (GMP) pedig speciális gyárakat, valamint a gyógyszeripari létesítmény státuszt követeli meg.
Míg az állami laboratóriumok és kórházak már sikeresen próbálják megvalósítani a fágterápiát, a fágok gyógyszerstátuszának megadása azt jelenti, hogy teljes fejlesztésüket a gyógyszeriparnak tartják fenn. Ebben a szakaszban azonban a hosszú és költséges klinikai vizsgálatok és mindenekelőtt a nehéz szabadalmaztatás miatt a beruházás nem lehet nyereséges. A bakteriofág vírust egy adott hely vizéből izolálták, a baktériumot egy adott kórházban vagy egy adott laboratóriumban egy beteg emberből vette egy technikus, aki sokféle kísérleti körülményt variált... Ma, az, hogy a gyógyszeripari vállalatok nem vesznek részt a fágterápiák kidolgozásában – legalábbis egyelőre – lehetőséget jelent olyan javaslatok előterjesztésére, amelyek a Big Pharma logikájával ellentétes logikát követnek.
A gyógyszereket szabályozó törvények elterjedése lehetővé tette a brüsszeli Asztrik királynő Katonai Kórház (QAMH) csapatának, hogy egy lépést tegyen előre azzal a javaslattal, hogy ezeket a vírusokat magisztrális készítmények összetevőjeként használják fel. Az európai szabályozás a magisztrális készítményt úgy határozza meg, mint „minden olyan gyógyszer, amelyet gyógyszertárban orvosi rendelvény alapján, egyéni beteg számára készítenek” (a 2001. november 6-i 2001/83 irányelv szerint). Kétféle terméket használhatnak fel benne: a nemzeti vagy európai gyógyszerkönyvbe bejegyzett, engedélyezett összetevőkből és a „nem engedélyezett” összetevőkből, azaz a gyógyszerkönyvbe be nem jegyzett, de felhasználható összetevőkből, ha előállításuk megfelel egy pontos előírásnak, és ha biológiai minőségüket független állami vagy magánlaboratórium tanúsítja. A fágok rendkívül nagy változatosságának figyelembevétele érdekében a belga kormány úgy döntött, hogy ezeket a vírusokat „nem engedélyezett összetevőknek” minősíti, és vállalta, hogy megtéríti az ilyen kezelések költségeit.
A magánszektor előtérbe tolva
Franciaországban a fágterápia egyre nagyobb lendületet vesz a Hospices civils de Lyonban. 2022 májusáig már harmincnyolc embert kezeltek, főként csont-ízületi fertőzések, de endokarditisz és tüdőgyulladás miatt is, a belga csapat vagy egy francia startup cég által előállított fágokkal. A kérelmek és a jogosultak száma egyre nő. Tapasztalatai alapján a lyoni csapat most azon dolgozik, hogy a terápiát a fágok szennyvízből történő izolálásától a betegeknek történő beadásáig fejlessze, eseti megközelítésben, amely figyelembe veszi az egyes fertőzések sajátosságait. Továbbra is fennáll azonban az a probléma, hogy a magánszektor túlsúlyban van a gyógyszerfejlesztésben. Amíg nincsenek kereskedelmi készítmények, addig az egészségügyi dolgozók igénybe vehetik a magisztrális készítményekhez felhalmozott és használt közgyűjteményeket, amelyeket a magisztrális előkészítés keretében használnak. Mivel azonban a kórházi gyógyszertárak nem rendelkeznek gyógyszertári státusszal, ezek a gyűjtemények nem kaphatják meg a „jó gyártási gyakorlat” minősítést. Ha Franciaország nem fogadja el a belga szabályozási keretet, a beteg ellátásának felelőssége a gyógyszert felíró orvost és a gyógyszerészt terheli.
De még az utóbbi esetben is, ha léteznek majd a kereskedelmi készítmények, az ápolószemélyzet köteles lesz azokat használni. A népegészségügyi törvénykönyv előírja, hogy a „kórházi készítmény” minősítés csak addig érvényes, amíg nem áll rendelkezésre gyógyszerészeti termék. És biztosak lehetünk benne, hogy az idő múlásával és az antibiotikumrezisztencia jelenségeinek növekedésével az induló vállalkozások vagy gyógyszergyárak végül is ki fognak fejleszteni és forgalmazni fognak „ready-to-wear” típustermékeket, koktélokat, amelyeket viszont (tömegesen) termelnek és (tömegesen) fogyasztanak majd, anélkül, hogy környezeti felhasználásuk hatásait előre lehetne látni, és az eladási árak rögzítése sem ellenőrizhető. Ebben a történetben az állami kutatás ismét azt a szerepet játssza, amelyet évtizedek óta betöltött: viseli a kutatás költségeit, és elvégzi a munka nagy részét, miközben a nyereséget a legjobb esetben is public-private partnership keretei között megosztanak, de rosszabb esetben, pusztán és egyszerűen bezsebelik a magántulajdonban lévő gyógyszergyárak.
A szerző, Charlotte Brives antropológus, a National Center for Scientific Research (CNRS) kutatója. A Face à l’antibiorésistance. Une écologie politique des microbes [Szemben az antibiotikumrezisztenciával. A mikrobák politikai ökológiája], című könyv szerzője. A cikke a könyvből lett adaptálva. Amszterdam, Párizs, 2022.
Fordította: Hrabák András / magyardiplo.hu
